製品&サービス CONFLEXのアルゴリズム

CONFLEXは、フレキシブルな分子の配座空間を探索し、化学的に重要な配座異性体の最適化構造をもれなく見つけだします。 今までの構造最適化プログラムでは、ユーザーが入力した初期構造に依存した、局所的な最適化構造しか求めることができませんでした。
実践的に意味のある安定な配座異性体を優先的に創出することにより、効率的な配座空間探索を実現します。

配座空間探索

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CONFLEXは、適当な分子力場のポテンシャル空間中に存在する、予め特定できないエネルギー極小点、すなわち配座異性体を発生するプログラムです。 一般に、プログラムを用いて配座を発生する場合、出発構造の座標発生、構造最適化、そしてユニークな配座異性体であるかどうかのチェックといった、 ある決まった手順(アルゴリズム)に従って配座空間を探索します。既往のプログラムの配座探索アルゴリズムは系統的手法、及びランダム法に大別できます。
CONFLEXにおける配座空間の探索法は、貯水池(Reservoir)アルゴリズムと呼ぶ、独自の方法です。出発構造の発生方法として用いたCorner Flapに加え、 Edge Flip及びStepwise Rotationを導入することによって、様々な分子構造(環式分子、非環式分子)に対応しました。 また、新たに改良を加えたプレチェックや二面格差RMS比較法によって、効率的な配座空間の探索を実現しました。

貯水池(Reservoir)アルゴリズムのコンセプト
貯水池アルゴリズムは、空の貯水池に水が注ぐがごとく素早く最安定点に到達、満ちるがごとく重要な領域を調べ尽くしていきます。 そして、上限の高さまで水位が到達すると、探索を終了します。 例えば図に示したように、任意の安定配座(1) から探索を開始したとしましょう。この配座を基点とし、その周辺の空間にあるエネルギー極小配座 (線で結ばれた配座)を調べることによって、水が流れ落ちていく方向を見きわめます。 水の流れは最も低い方へ向かうはずであるから、見つかった配座の中から最もエネルギーの低いものを次の基点(2)とします。このように、基点周辺を綿密に調べ、低い方向へ移動する過程を繰り返すことによって、 素早く最安定配座(3)に到達することができます。探索が最低地点に達すると貯水池の水位は徐々に上昇し始めると同時に、今度は基点となる配座をエネルギーの高いものへ移していきます。 つまり、ここまでに得られた極小配座の中から、まだ基点になっていない最もエネルギーの低い配座(4)を選び、同様な操作を繰り返して行くことになります。そして、徐々に高エネルギーの配座を基点として用い (例えば7,8,.....)、やがて予め設定しておいた上限(例えばLimit1の最安定配座から5kcal/mol)まで基点が到達した時点で、探索が完了したとみなします。
以上のようなアルゴリズムによる配座探索の最大の特徴は、(1)最安定配座を素早く、そして確実に発生することができ、(2)低エネルギー領域に存在する配座から集中的に発生するため、重要な配座異性体を見逃さず発生できます。 また、(3)上限の高さ(基点として選択可能な配座のエネルギー最大値)を適切に調節することによって、探索する領域をある程度限定的できるため、既往の配座探索プログラムよりも計算時間が短くなります。

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Edge FlipとStepwise Rotationの導入
他の配座探索プログラムに用いられているアルゴリズムの多くは、基点から配座を一つだけ発生するか、あるいは離れた配座空間に存在する配座、すなわち基点とは全く異なる構造を持つ配座を発生します。 一方、貯水池アルゴリズムは、一つの、基点から複数の配座を発生させるが、基本的にこれらの配座は基点の配座と近い構造を持っています。つまり、空間的に近い(構造的がよく似ている)配座を発生することを意味します。 基点を入れ換えながら配座空間を歩き回ることは、配座群の間のネットワークを考慮しているといえましょう。
基点周辺にある配座が発生する際、基点構造に対し部分的に小さな摂動を加え、適当な力場を用いて構造最適化を行うことにしました。局所的な摂動は、安定な配座が持っている安定な部分を乱さないため、素早く極小点に落ち、 依然として安定な(空間的に近い)領域にとどまる確立が高い配座を発生すると考えられます。以前発表したCONFLEXは、この局所的な摂動として、Corner Flapを用いました。この操作は、我々が分子模型でしばしば行う、 シクロヘキサンのいす形から舟形の配座交換をまねた操作です。その後研究が進むにつれ、この操作は次のような2つの問題点を持っていました。 一つは、flap原子を挟むねじれ角がGauche+、-と続いた時に最も効果的な操作であって、同符号のGaucheが続いた場合には原理的に全く変形を加えることができないということです。 さらに、大きな環式分子に適用した場合、一方のねじれ角にAntiが存在すると、予測していなかった無理な変形を行うことがあるということも問題でした。これは、本来環の外側に向けられるべき操作が、 内側に向けて大きくFlapされることに起因していました。したがって、Corner Flapはより大きな環の配座空間を探索するには少し単純すぎて、配座発生能力に限界が生じてくることが判ってきました。
corner flap

そこで、より大きな環式分子に対応した新たな摂動として、Edge Flipを考案しました。この操作は、注目している環を構成する一本の結合のねじれ角がGaucheであれば異符号のGaucheとAntiへ、 また、中央の結合がAntiであれば二つのGaucheになるように局所的に摂動を加えます。実際にはGauheからGaucheへ、およびAntiからGaucheへの摂動は、 シクロヘキサンのいす型からねじれ船型への変換をまねた操作、いわばDouble Flapすることによって実現でき、そしてGaucheからAntiへは、そのDouble Flapを環の内側に向けて小さく行います。 ここで必要なのは中央の結合がAnti(AntiPeriplaner)になれば良いのです。また、このとき、Flipする結合とそれを挟む結合の3本のねじれ角パターンにしたがって、 Flapする大きさや方向を調節することによって、大きく不安定化しない構造を発生できます。
以前発表したCONFLEXにおいて、側鎖に対する回転操作は、Flapの補助的な意味しかもっていなかったため、非環式分子や長い側鎖を持つ分子に対して、十分に対応できませんでした。 そこでStepwise Rotationを導入し、従来系統的探索法で用いる120度や60度毎の結合強制回転を、Flap/Flapと同じ意味、すなわち一つの局所的な摂動として用いることにしました。 この操作は、結合の二面角を単に段階的に回転するだけであるが、確実に基点の配座とは異なる配座を発生し、また回転する結合の二面角以外の内部座標を変化させないので、最適化が速やかに完了します。
edge flip

プレチェックと配座異性体のチェック
貯水池アルゴリズムと3種類の摂動の組み合わせによる出発構造の発生は、明らかに無駄な最適化ステップを含みます。つまり、基点配座Aのある部分に摂動を加え、構造最適化して得られた配座Bが基点となったとき、 Bの同じ部分に同じ摂動を加えるとAが再び発生する可能性が高くなります。このような配座変換の可逆性を確認すること自体は重要な意味を持つが、これによる時間的損失は非常に大きくなります。この無駄を取り除くため、 構造最適化途中の構造をすでに保存した配座と比較し、もし同一であるとみなされればその時点で最適化を打ち切ることにしました。実際には、最適化繰り返し回数が、10,25,50,100、その後100回毎に比較を行います。 プレチェックとよぶこの手法を用いて、全計算時間を30〜50%ほども短縮することに成功しました。
プレチェックを含め、重複配座を比較するための方法として、二面角差RMS値比較法も新たに開発しました。2つの配座間の対応するねじれ角の差を求め、これらの自乗平均を求めることにしました。 ここで、Nは分子を構成するねじれ角の数であり、f A とf Bは配座AとBのi番目のねじれ角を示します。この値が10度以下のものを重複配座と認定することにしました。
プレチェックではこの比較のみを行うが、保存するユニークな配座異性体の認定基準としては、さらに高エネルギー配座の廃棄や、キラル中心や二重結合に対する絶対配置の検査も行います。
RMSd

CONFLEX に含まれる力場の中で、 MMFF94 および MMFF94s では、分子に含まれるほとんどの原子上に、『結合電荷増分法』という手法を用いて電荷を置くようにしています。 これらの電荷は、小さい分子での高精度 ab initio 分子軌道計算で求められた電荷分布を再現するようにパラメータが決められておりますが、計算の初期段階で電荷分布を決定した後は電荷の値を固定したまま最適化を行っています。

一方で MMFF/NQEq では、上記手法の代わりに『電荷平衡法(QEq 法)』という手法を用いて電荷および静電相互作用エネルギーを計算しております(QEq 法の概要は下記参照)。
QEq 法では、電荷分布が構造に依存するため構造変化するたびに電荷を計算し直さなければならないのですが、計算自体は簡便なため計算時間の増加は非常に少なく、 かつパラメータは我々が独自に最適化したものを用いておりますので、高精度の静電相互作用計算を他の力場と同じくらいの計算時間で可能としております。ただし現バージョンの CONFLEX におきましては、 この力場を用いた計算も可能ではございますが、他の相互作用を計算する際に用いるパラメータが MMFF で用いる値のままになっておりまして、最適なものにはなっておりません。 現在必要なパラメータの最適化を行っている最中でありまして、決定したものから逐次導入しているところでございますので、ご使用の際はこの点をご理解ください。

電荷平衡法(QEq 法):
静電相互作用エネルギーを、原子が電子を引き込む力(1中心項)と電荷を帯びた原子間に働くクーロン力(2中心項)の和として表し、各原子の電気陰性度を平衡化させることで、電荷分布およびエネルギーを求める方法。 1991年に Rappe と Goddard により提唱された。

   詳細はシーエムシー出版 機能材料11月号(2005)
  「溶媒効果を取り入れた新規電荷平衡法(NQEq)の開発と分子力場への応用」
    中山尚史、長嶋雲兵、後藤仁志
   をご覧下さい。


CONFLEXは豊橋技術科学大学の後藤仁志准教授により開発が開始された配座創出プログラムです。
参考文献:J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 8950-8951.
J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1993, 187-198

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参考資料
PDF CONFLEX カタログ (PDF)
PDF CONFLEX&Gaussian連携(PDF)
PDF CONFLEX チュートリアル(PDF)
DOC 文献
DOC コンピュータプログラム

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