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CD/UVスペクトル解析

Dexmedetomidineはイミダゾール骨格を有するメデトミジンの活性体(D体)で、強力かつ選択性の高い中枢性α2アドレナリン受容体作動薬です。中枢性α2受容体を刺激することにより交感神経の刺激伝達を抑制し、鎮静効果を示すとされています。ここでは、Dexmedetomidineを利用して説明します。
この化合物を取り上げたのは、CD/UVスペクトル計算の例として、最も簡単な光学活性体を有する化合物として適当であるからです。

Dexmedetomidine：Precedex®の構造式

Precedex

Dexmedetomidine(R体)の座標データ（Dexmedetomidine.mol）

Dexmedetomidin


 31 32  0  0  0                 1 V2000
   -1.0778   -1.6715    0.6897 C   0  0  0  0  0
   -2.0603   -2.6647    1.0836 N   0  0  0  0  0
   -2.4168   -2.2186    2.4226 C   0  0  0  0  0
   -1.8248   -1.1779    2.8306 N   0  0  0  0  0
   -0.9540   -0.8156    1.7107 C   0  0  0  0  0
   -0.0612    0.3840    1.7794 C   0  0  0  0  0
    0.6530    0.5305    0.4721 C   0  0  0  0  0
    1.6443   -0.4148    0.0972 C   0  0  0  0  0
    2.3211   -0.2864   -1.1434 C   0  0  0  0  0
    2.0041    0.7900   -2.0119 C   0  0  0  0  0
    1.0134    1.7374   -1.6414 C   0  0  0  0  0
    0.3382    1.6082   -0.3982 C   0  0  0  0  0
   -0.8947    1.6284    2.0582 C   0  0  0  0  0
   -0.7060    2.6067   -0.0050 C   0  0  0  0  0
    0.6790    2.8690   -2.5617 C   0  0  0  0  0
   -0.5680   -1.6802   -0.2851 H   0  0  0  0  0
   -1.9104   -3.6810    0.8775 H   0  0  0  0  0
   -3.1582   -2.7716    3.0179 H   0  0  0  0  0
    0.6828    0.2465    2.5956 H   0  0  0  0  0
    1.8873   -1.2500    0.7705 H   0  0  0  0  0
    3.0881   -1.0203   -1.4318 H   0  0  0  0  0
    2.5261    0.8903   -2.9749 H   0  0  0  0  0
   -0.9541    1.8063    3.1554 H   0  0  0  0  0
   -1.9247    1.4948    1.6581 H   0  0  0  0  0
   -0.4306    2.5163    1.5733 H   0  0  0  0  0
   -1.1426    2.3320    0.9812 H   0  0  0  0  0
   -0.2528    3.6205    0.0707 H   0  0  0  0  0
   -1.5176    2.6296   -0.7662 H   0  0  0  0  0
   -0.1300    3.4917   -2.1188 H   0  0  0  0  0
    1.5781    3.5043   -2.7251 H   0  0  0  0  0
    0.3338    2.4705   -3.5419 H   0  0  0  0  0
  1  2  1  0  0  0
  1  5  2  0  0  0
  1 16  1  6  0  0
  2  3  1  1  0  0
  2 17  1  0  0  0
  3  4  2  0  0  0
  3 18  1  1  0  0
  4  5  1  6  0  0
  5  6  1  0  0  0
  6  7  1  6  0  0
  6 13  1  0  0  0
  6 19  1  1  0  0
  7  8  2  0  0  0
  7 12  1  6  0  0
  8  9  1  6  0  0
  8 20  1  1  0  0
  9 10  2  0  0  0
  9 21  1  0  0  0
 10 11  1  0  0  0
 10 22  1  6  0  0
 11 12  2  0  0  0
 11 15  1  6  0  0
 12 14  1  0  0  0
 13 23  1  1  0  0
 13 24  1  0  0  0
 13 25  1  0  0  0
 14 26  1  1  0  0
 14 27  1  0  0  0
 14 28  1  6  0  0
 15 29  1  0  0  0
 15 30  1  0  0  0
 15 31  1  6  0  0
M  END

配座探索

MMFF94sでの配座探索では、R体S体共に6個の配座異性体が見出されます。ここでは、R体で得られた配座異性体それぞれについてのCD/UVスペクトル計算について説明します。
まず、R体の配座探索を行います。

[Interfaceから実行する場合]

Dexmedetomidin.molファイルをCONFLEX Interfaceを用いて開きます。

Interface Dexmedetomidin

Calculationメニューから「CONFLEX」を選択し、開いた計算設定ダイアログの「Detail Settings」をクリックします。詳細設定ダイアログが開きます。

Basic Settings

詳細設定ダイアログの「General Settings」ダイアログにある「Calculaion Type:」のプルダウンメニューから「Conformation Search」を選択します。 General Settings

詳細設定ダイアログの「Conformation Search」ダイアログにある「Search Limit:」の値を「50.0」にします。設定が終わりましたらEdit & Submitをクリックします。 Conformation Search

表示されたダイアログに「PRECHK」を追加してSubmitをクリックしてください。配座探索計算が始まります。 Edit and Submit

[コマンドラインから実行する場合]

計算設定は、Dexmedetomidin.iniファイルにキーワードを記述することで行います。

Dexmedetomidin.iniファイル

MMFF94S CONFLEX PRECHK SEL=50.0
  • 「MMFF94S」キーワードは、MMFF94s力場を使うことを意味します。
  • 「CONFLEX」キーワードは、配座空間探索を行なうことを意味します。
  • 「SEL=50.0」キーワードは、配座探索のエネルギー上限値を50.0 kcal/molに設定しています。

Dexmedetomidin.molとDexmedetomidin.iniをフォルダに格納し、下記コマンドを実行してください。計算が始まります。 

C:\CONFLEX\bin\flex9a_win_x64.exe   -par   C:\CONFLEX\par   Dexmedetomidinenter

上記は、Windowsの場合です。他のOSにおける実行コマンドについては、本書の「実行方法」を参照してください。

計算結果

配座探索の結果、6種の配座異性体が得られます。

No.ID Conf ID. Steric E (kcal/mol) ΔE (kcal/mol) Distribution (%)
R1 2 48.8457 0 47.0162
R2 5 49.1525 0.3068 28.0111
R3 3 49.2567 0.411 23.4962
R4 1 51.2498 2.4041 0.8129
R5 4 51.3723 2.5266 0.6611
R6 6 54.6699 5.8242 0.0025

CD/UVスペクトル計算

次に、得られた配座異性体について、CD/UVスペクトルを計算します。配座異性体R1-R6の座標データはDexmedetomidine.sdfに、MDL-MOL形式で記述されています。
ここでは、例として、配座異性体R1の座標データをDexmedetomidine.sdfから切り出し、Dexmedetomidine_R1.molとして保存します。

配座異性体R1の座標データ（Dexmedetomidine_R1.mol）

Dexmedetomidine                                                                 
  CONFLEX 20120911103D 1   1.00000    48.84570     2                            
C1  ,E =      48.846, G = 0.585E-07, P =  47.0162, M( 0), IFN =00000001-00000002
 31 32  0     0                 1 V2000
   -2.0874   -0.9516   -1.0953 C   0  0  0  0  0     
   -3.2087   -0.3537   -1.5970 N   0  0  0  0  0     
   -3.6187    0.5800   -0.6906 C   0  0  0  0  0     
   -2.8252    0.6169    0.3538 N   0  0  0  0  0     
   -1.8462   -0.3288    0.1149 C   0  0  0  0  0     
   -0.7355   -0.5857    1.0969 C   0  0  0  0  0     
    0.5101    0.0794    0.5067 C   0  0  0  0  0     
    0.5314    1.4826    0.3608 C   0  0  0  0  0     
    1.6413    2.1406   -0.1565 C   0  0  0  0  0     
    2.7595    1.4107   -0.5382 C   0  0  0  0  0     
    2.7854    0.0130   -0.4098 C   0  0  0  0  0     
    1.6575   -0.6664    0.1168 C   0  0  0  0  0     
   -1.0377   -0.1065    2.5179 C   0  0  0  0  0     
    1.6676   -2.1687    0.2694 C   0  0  0  0  0     
    4.0321   -0.7132   -0.8424 C   0  0  0  0  0     
   -1.5600   -1.7306   -1.6269 H   0  0  0  0  0     
   -3.6565   -0.5595   -2.4790 H   0  0  0  0  0     
   -4.4935    1.1972   -0.8447 H   0  0  0  0  0     
   -0.6109   -1.6715    1.1573 H   0  0  0  0  0     
   -0.3396    2.0732    0.6439 H   0  0  0  0  0     
    1.6304    3.2216   -0.2630 H   0  0  0  0  0     
    3.6185    1.9431   -0.9407 H   0  0  0  0  0     
   -1.9187   -0.6210    2.9181 H   0  0  0  0  0     
   -1.2403    0.9691    2.5673 H   0  0  0  0  0     
   -0.1934   -0.3152    3.1844 H   0  0  0  0  0     
    1.5390   -2.4397    1.3225 H   0  0  0  0  0     
    0.8650   -2.6129   -0.3286 H   0  0  0  0  0     
    2.5987   -2.6334   -0.0623 H   0  0  0  0  0     
    3.8018   -1.4182   -1.6475 H   0  0  0  0  0     
    4.7912   -0.0217   -1.2241 H   0  0  0  0  0     
    4.4752   -1.2463    0.0048 H   0  0  0  0  0     
  1  2  1  0     0
  1  5  2  0     0
  1 16  1  6     0
  2  3  1  1     0
  2 17  1  0     0
  3  4  2  0     0
  3 18  1  1     0
  4  5  1  6     0
  5  6  1  0     0
  6  7  1  6     0
  6 13  1  0     0
  6 19  1  1     0
  7  8  2  0     0
  7 12  1  6     0
  8  9  1  6     0
  8 20  1  1     0
  9 10  2  0     0
  9 21  1  0     0
 10 11  1  0     0
 10 22  1  6     0
 11 12  2  0     0
 11 15  1  6     0
 12 14  1  0     0
 13 23  1  1     0
 13 24  1  0     0
 13 25  1  0     0
 14 26  1  1     0
 14 27  1  0     0
 14 28  1  6     0
 15 29  1  0     0
 15 30  1  0     0
 15 31  1  6     0
M  END

[Interfaceから実行する場合]

Dexmedetomidin_R1.molファイルをCONFLEX Interfaceを用いて開きます。 Interface R1

Calculationメニューから「CONFLEX」を選択し、開いた計算設定ダイアログのDetail Settingsをクリックします。詳細設定ダイアログが開きます。 Basic Settings

詳細設定ダイアログの「General Settings」ダイアログにある「Calculaion Type:」のプルダウンメニューから「UV/Vis/CD Spectrum」を選択します。 General Settings UV/Vis/CD

次に、詳細設定ダイアログの「UV/Vis/CD Spectrum」ダイアログでCD/UVスペクトル計算の設定を行います。
「SCF Iterations:」のプルダウンメニューから「Specify...」を選択し、「50」を入力します。SCF繰り返し回数の最大値が50となります。また、「Occupied Orbital:」を「10」、「UnOccupied Orbital:」を「10」に設定します。これは、一電子励起CI計算に用いる占有軌道（Nomo）および非占有軌道の数（Numo）を設定しています。 UV/Vis/CD Settings

設定が終わりましたらSubmitをクリックしてください。CD/UVスペクトル計算が始まります。

[コマンドラインから実行する場合]

計算設定は、Dexmedetomidin_R1.iniファイルにキーワードを記述することで行います。

Dexmedetomidin_R1.iniファイル

MMFF94s CDUV SCF_ITER=50 CIS=(10,10)
  • 「MMFF94S」キーワードは、MMFF94s力場を使うことを意味します。
  • 「CDUV」キーワードは、CD/UVスペクトル計算を行なうことを意味します。
  • 「SCF_ITER=50」キーワードは、SCF繰り返し回数の最大値を50 に設定します。
  • 「CIS=(10,10)」キーワードは、一電子励起CI計算に用いる占有軌道（Nomo）および非占有軌道の数（Numo）をそれぞれ「10」に指定しています。

Dexmedetomidin_R1.molとDexmedetomidin_R1.iniをフォルダに格納し、下記コマンドを実行してください。計算が始まります。 

C:\CONFLEX\bin\flex9a_win_x64.exe   -par   C:\CONFLEX\par   Dexmedetomidin_R1enter

上記は、Windowsの場合です。他のOSにおける実行コマンドについては、本書の「実行方法」を参照してください。

計算結果

Dexmedetomidin_R1.bsoの最後に、CD/UVスペクトルに関するデータが出力されています。

 !---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------!
 ! CURVE PLOTTING                                                                                                      !
 !      SCALING FACTOR:  1.00000                                                                                       !
 !---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------!

    WAVELENGTH(NM) WAVENUMBER(1/CM)        UV(STR)        UV(VEL)        CD(VEL)
       1000.000          10000.0           0.00000        0.00000        0.00000
        980.392          10200.0           0.00000        0.00000        0.00000
        961.538          10400.0           0.00000        0.00000        0.00000
        943.396          10600.0           0.00000        0.00000        0.00000
        925.926          10800.0           0.00000        0.00000        0.00000
        909.091          11000.0           0.00000        0.00000        0.00000
        892.857          11200.0           0.00000        0.00000        0.00000
        877.193          11400.0           0.00000        0.00000        0.00000
        862.069          11600.0           0.00000        0.00000        0.00000
        847.458          11800.0           0.00000        0.00000        0.00000
・・・・

このデータを利用して、グラフ化すると下記のようになります。R2~R6の結果も併せて載せています。 CDUV Fig.1